Vito, köyhän maahanmuuttajan poika, on ahkera italialaisamerikkalainen, joka tavoittelee amerikkalaista unelmaa. Pyrkiessään pakenemaan köyhyydestä Vito ajautuu pian mafian vallan ja vaurauden maailmaan. Ja sinä astut mukaan hänen tarinaansa, järjestäytyneen rikollisuuden tärkeänä palasena, – hyvässä ja pahassa. Mafia 2 upottaa pelaajan Yhdysvaltojen 1940-luvun lopun alamaailmaan.
