Pelaaja voi ohjata sekä Samia että Maxia, jotka ovat eräänlainen freelance-poliisikaksikko. Kolua Amerikkaa ristiin rastiin Brunoa jäljittäen – hänet kidnapattiin paikaltaan Oddities-hallista. Bruno oli muuten matkalla vierailemaan ei vähempää kuin maailman suurimmalla lankakerällä, Kalamaailmassa ja Mount Rushmorella.
VINKKI: Käytä DOSBox parhaan suorituskyvyn saavuttamiseksi ja ScummVM äänikokemuksen parantamiseen:
Sam & Max ovat vastaavasti karhu ja kani, jolla on erittäin terävät hampaat.
